第七章: NMN的上位替代——5-脱氮黄素(TND1128)#
在第五章与第六章中，我们深入探讨了当前备受瞩目的“长寿补充剂”NMN（烟酰胺单核苷酸）。尽管其作用机制仍有诸多未解之处，但已知的两大核心功能已十分明确：
- 激活线粒体功能
- 激活Sirtuin长寿基因
基于此，科学界期待NMN能够有效预防和改善一系列与衰老相关的疾病——即所谓“老年综合征”，包括糖尿病、高血压、血脂异常、认知障碍及肌肉萎缩等。
然而鲜为人知的是，一种堪称NMN升级版的物质，早已潜藏于日本国内——这正是崇城大学药学部永松朝文教授长期研究的5-脱氮黄素（代号TND1128）。令人振奋的实验数据显示：
- 在线粒体激活方面，其效力达到NMN的数十倍
- 在Sirtuin基因激活方面，效果亦是NMN的数倍
特别值得注意的是，该物质在线粒体活化方面的卓越效果已获得国际专利认证。这很可能使其成为当前全球最强的线粒体激活剂，同时也是效力最高的Sirtuin助推剂。
这正是本期杂志封面所提及的“新型维生素”。那么，这究竟是一种怎样的物质？这项突破性的知识产权又是如何诞生的？
NMN的升级替代品#
首先，事实胜于雄辩。请见左下方图示：在体外实验中，我们分别对线虫施用NMN与TND1128，并以对照组作为参照。
实验采用MitoTracker Red荧光染色法——线粒体内生成的ATP越多，所发出的红光就越强。结果显示，TND1128组的荧光强度显著高于NMN组，其促进ATP生成的能力约为NMN的数十倍。基于这一明确数据，该物质已成功获得国际专利批准。
那么，这究竟是一种什么物质？从化学结构上说，它是5-脱氮黄素（代号TND1128）。所谓“黄素”，即指核黄素，也就是我们熟知的维生素B2。而5-脱氮黄素，则是在维生素B2结构基础上经过“特定转化”所得的衍生物。因此，将其称为“新型维生素B2”、“维生素B′”或“维生素Bx”并不为过。这也正是本书封面将其誉为“新型维生素”的原因。
接下来，我们来深入理解这种对维生素B2所做的“特定转化”——即“脱氮取代”。前缀“脱”（Dea-），与“脱咖啡因”中的“脱”同义，意为“去除”。在此处，它特指从母体结构中“移除”氮原子。而数字“5”，则像是分子结构中的一个“地址”，标识出氮原子被替换的具体位置。
具体来说，维生素B2（核黄素）分子中原本在1、3、5、10号位点均存在氮原子。所谓“5-脱氮取代”，即是将第5号位点的氮原子移除，并以碳—氢（C—H）基团替代。
值得一提的是，从技术上讲，实现1位、3位或10位的脱氮取代或许是可行的，但其效果与5位脱氮截然不同。这好比佩戴耳饰：即便是同一件饰品，戴在耳垂、鼻翼、舌尖、肚脐或其他身体部位，所传递的意义与感受也迥然不同。同样地，在5-脱氮黄素中，“5”这个位置具有关键性的意义。
5-脱氮黄素是什么？#
黄素 = 维生素B2骨架
那么，这种经过5-脱氮取代的黄素——5-脱氮黄素，到底有什么独特之处呢？答案是：“功能上，它能起到与备受关注的长寿补充剂NAD+/NMN相同的作用；结构上，它比NAD+/NMN化学性质更稳定，并能衍生出数百种改良版本。”
下图中展示了5-脱氮黄素与NAD+的化学结构式。恰好是经过5-脱氮替换的第五位（即虚线框标示处），可以明显看出该位置的电位与NAD+是一致的。仿佛5-脱氮黄素内部本身就嵌入了NAD+的骨架。可以确认，右上角示意图中粗线框出的部分正是NAD+结构本身。
5-脱氮黄素和NAD(P)+的电子密度
让我们回顾一下高中化学，尤其是有机化学的内容。物质中存在一种称为“极性”的现象，即电子分布不均匀。以水为例，其化学式写作H₂O，但有时也可表示为 H⁺－O²⁻－H⁺。这里的 H⁺ 表示氢原子失去一个电子（e⁻）后带正电的状态；而这个电子会偏向氧原子，使得中间的氧原子实际上带有 O²⁻ 的负电荷。这种分子内部正负电荷的偏移，就可称之为“极”，“极性”所指的正是这种电荷分布的不对称。
进入大学化学后，表述会更为深入。从电子论的角度来看，电位可以被如上描述，物质中各个组成部分都具有其固有的电位。就电子转移的功能而言，5-脱氮黄素与 NAD⁺/NMN 所起的作用是完全相同的。
实际上，这一内容早在1998年国内出版的《维生素》（第72卷第7期）中已有详细说明。该杂志明确指出，将5-脱氮黄素的实质功能视作“继NAD和NADP之后的第三种存在”是恰当的，同时也说明5-脱氮黄素是自然界中存在的物质。近年来的NMN热潮，不过让5-脱氮黄素重新回到人们的视野而已。
5-脱氮黄素 (TND1128)#
尽管它们的主要作用相同，但化学结构却并不一样。被称为NMN“更优替代”的秘密，正隐藏在这种结构差异之中。
NMN的基本骨架来源于维生素B3，只含一个苯环，能够进行化学修饰的空间较为有限。而5-脱氮黄素则以维生素B2的异咯嗪环为骨架（可视作三个苯环叠加），其结构为各类化学修饰提供了充分的空间。
若以汽车作比，维生素B3骨架（NMN/NAD+）就像一辆轻型汽车，骨架（车架）相对脆弱；而维生素B2骨架则如同德国汽车，骨架坚固，更具备多样定制的潜力。
假设我们对5-脱氮黄素中除第5位（已进行脱氮置换）以外的三个位置（例如X位、Y位、Z位）分别进行10种不同基团的置换模拟，理论上就可实现10³=1000种定制可能。正如前文所述，早在1998年，药学学者便已认识到这一结构优势，只是当时尚未明确如何具体运用这些知识。
随着近年来NMN热潮的兴起，人们关注到通过补充NMN，可在体内将其转化为NAD+，进而激活线粒体与SIRT基因，从而构建出一种直接干预衰老进程的理论路径。
那么，能否基于5-脱氮黄素，从数百种定制结构中创造出比NMN更强大的物质呢？为此，永松博士筛选出一批潜力候选，实际合成了10种样品，经过细胞与线虫实验验证，最终将综合表现最优的物质命名为“TND1128”。
“TND1128”已获得国际专利，其特点在于通过线粒体活化所产生的ATP生成能力比NMN强数十倍，对SIRT基因的活化能力也高出数倍。此外，该物质的化学结构稳定，便于储存——即使在约130℃的高温下也不易发生化学变性，可实现常温保存。相比之下，NMN输液产品通常需在-20℃条件下储存，而TND1128的这一特性降低了对冷链物流与管理体系的要求，凸显其优势。
目前，在论文检索系统PubMed中可查到2篇与“TND1128”相关的基础研究论文。鉴于现有研究仍处于前期阶段，我们期待未来能看到更多在人体中开展的临床研究论文。我本人也希望能有机会撰写关于“5-脱氮黄素（TND1128）”的学术论文。
当前，在获得伦理审查委员会批准后，相关的临床研究已在推进中。本书第9章将介绍银座I-Grad诊所中的实际临床案例。之所以选择优先在本书这类面向大众的出版物中发布，而非首先发表于学术期刊，是希望借此引发社会对“沉睡知识产权”（即未被有效实施的专利）这一现实问题的关注与思考。
全球首次学术发表#
全球首个关于5-脱氮黄素（TND1128）的学术发表是在2020年，于牙科麻醉学会关东地方会议上进行的口头演讲。后来我得知这一信息，正如本书《前言》中所提及，这也成为我决心将推广5-脱氮黄素（TND1128）作为毕生事业的起点。该报告指出，5-脱氮黄素（TND1128）能够提升缺氧状态下小鼠的活动能力，这一发现令我深受触动。
我之所以经营美容类“皮肤科”诊所，其背后的深层动机，其实是希望有朝一日能找到可用于器官移植的“保存药液”，并借此从全球搜集并验证各类潜在候选物质。没想到，这份梦寐以求的答案，竟出现在国内关东地区的一场学术报告中。
器官移植过程中，从捐献器官被摘取到植入受体体内，存在一段缺血缺氧的“空白时间”。在此期间，氧气与血液供应中断，如何有效维持器官活性，直接关系到术后并发症的发生率和移植器官的存活率。而5-脱氮黄素（TND1128），正是一种能够回应我心中那份“在器官移植领域未竟之事”的突破性物质——想到这里，我不禁心潮澎湃。
缺氧状态下运动能力的改善#
让我们来看具体的实验情况。在一个密闭空间内，我们将氧气浓度从常规的20.5%降至与珠穆朗玛峰山顶相当的7.0%左右，进而观察并记录了小鼠在此低氧环境下的行走步数。我们重点比较了施用NMN与施用TND1128分别对步数提升的效果。
实验结果令人印象深刻。正常情况下，小鼠5分钟内的步数约为1000步；而在7.0%的氧气浓度下，步数骤降至约100步。在实验开始前24小时腹腔注射100毫克/千克NMN的小鼠，于同等低氧环境中仍能行走约200步。而仅接受10毫克/千克TND1128的小鼠，则能够行走约300步——尽管给药剂量仅为NMN的十分之一，运动量却达到其1.5倍（300/200）。
这一发现与“TND1128的线粒体激活能力比NMN强数十倍”的既有数据相吻合。尽管可能存在中枢神经兴奋所带来的运动能力提升，但我们仍可合理推测：“在缺氧状态下，TND1128的能量供应能力约为NMN的15倍”。
于我个人而言，研究生阶段曾投身肺移植研究，虽未能将其继续，但5-脱氮黄素（TND1128）的这项数据，恰恰与我那段未竟的探索形成了跨越时空的呼应。
与NMN在抗氧化能力上的明确差异#
